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使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。然而，即使患者已经完成5年辅助内分泌治疗，随访期内乳腺癌仍可能复发。aWy帝国网站管理系统
Journal of clinical oncology（IF=45.3）期刊于近期发表了一篇探索将阿那曲唑治疗5年延长至10年对患者无病生存期(DFS)影响的研究，结果表明，绝经后激素受体阳性乳腺癌患者在接受含阿那曲唑的内分泌治疗5年后再使用阿那曲唑治疗5年，其DFS得以改善，且无严重不良反应[1]。aWy帝国网站管理系统
尽管患者完成了5年辅助内分泌治疗，乳腺癌仍可能会复发，这取决于初始临床分期和肿瘤分级[2-4]。降低激素受体阳性乳腺癌患者术后至少5年的晚期复发风险是一个至关重要的问题。有研究发现在初始治疗5年后延长Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬给药是有效的[5]，这表明在绝经后患者中延长AI 治疗也可能是有效的。然而，初始治疗5年后再延长AI治疗的这种方案的有效性和安全性尚有争议。aWy帝国网站管理系统
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本次研究旨在探索绝经后乳腺癌患者在接受含阿那曲唑的初始治疗5年后再延长阿那曲唑治疗的效果。
AERAS是一项开放标签、多中心、随机、平行组研究，旨在探索在初始含阿那曲唑治疗5年后追加5年阿那曲唑治疗的有效性和安全性。aWy帝国网站管理系统
研究对象纳入标准：激素受体阳性的早期乳腺癌患者，组织学诊断为浸润性乳腺癌，接受了根治性手术，术后内分泌治疗5年后仍无复发。
患者按1：1的比例被随机分配到停止治疗组（术后激素治疗5年后终止）或继续治疗组（阿那曲唑继续治疗5年）。治疗方案为继续治疗组口服阿那曲唑1mg，qd，持续5年，停止治疗组观察5年，不给予治疗。根据每个机构的政策对复发、转移和第二原发性癌症进行评估。aWy帝国网站管理系统
主要研究终点是DFS，包括乳腺癌复发、第二原发性癌症和任何原因导致的死亡。若继续治疗组的DFS优于停止治疗组，则被视为有效。次要研究终点为总生存期、远处转移DFS、不良事件、健康相关生活质量和成本-效益。aWy帝国网站管理系统
本研究在2007年11月至2012年11月期间，从日本117家机构共招募了1697例患者。1593例（继续治疗组n=787，停止治疗组n=806）患者的随访数据可用，组成了全分析数据集（FAS），其中包括144例既往接受过Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬治疗的患者和259例进行了保乳手术但未接受放疗的患者。患者的人口统计数据见表1。
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图1 CONSORT图，全分析数据集（FAS）aWy帝国网站管理系统
表1 全分析数据集的基线特征aWy帝国网站管理系统
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两组DFS首次事件发生频率见表2。在DFS分析中纳入的1593例患者中共发生了211起事件（停止治疗组：120例患者发生了132起事件；继续治疗组：75例患者发生了79起事件）。远处复发是最常见的事件，其次是第二非乳腺原发性癌症。有17例对侧乳腺患癌的情况（停止治疗组10例；继续治疗组7例）。
表2 两组DFS首次事件发生情况aWy帝国网站管理系统
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继续治疗组5年DFS明显高于停止治疗组。继续治疗组的5年DFS率为91%（95%CI：89~93），停止治疗组为86%（95%CI：83~88）(HR：0.61; 95%CI：0.46~0.82; P<0.0010)（图2A）。aWy帝国网站管理系统
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继续治疗组的787例患者中有41例发生远处复发，停止治疗组的806例患者中有61例发生远处复发（HR：0.68; 95%CI：0.46~1.01; P =0.0553），这表明继续治疗组远处转移有减少的趋势，然而，在远处转移DFS方面两组差异并不显著（图2B）。aWy帝国网站管理系统
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两组的死亡人数相当（继续治疗组：21例，停止治疗组：19例），总生存期没有差异 (HR：1.13; 95%CI: 0.61~2.10; P=0.7042)（图2C）。
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图2 继续使用或停止使用阿那曲唑的患者的生存率 (A)DFS （B）远处转移DFS和（C）总生存期aWy帝国网站管理系统
相较于停止治疗组，与骨相关的任意级别的不良事件在继续治疗组中更为常见，关节痛和新发骨质疏松症的发生率明显更高，但两组的≥3级的不良事件的发生率均未超过1%。
表3 预定义的不良事件
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本研究的主要终点是DFS。结果显示，继续使用阿那曲唑的患者的5年DFS明显优于停止使用阿那曲唑的患者，从而为AI延长的效果提供了第一个基于临床试验的阳性证据。检验延长AI治疗效果的最大临床试验NSABP B-42显示来曲唑组有更好的结果趋势，但差异不显著(长期随访结果在SABCS 2019会议上报告，DFS显著改善;然而，这些结果没有作为文章报道)。虽然MA.17R试验发现了阳性结果，但DFS的终点是使用无乳腺癌间隔事件计算的，不包括非乳腺癌死亡和第二原发癌症，当重新计算DFS以包括所有死亡时，显著差异消失。在MA.17R研究中，来曲唑组对侧乳腺癌的发生率明显降低，有助于改善DFS。
B-42试验还显示，当计算排除所有无复发死亡和第二次癌症事件的无乳腺癌生存率时，来曲唑明显优于安慰剂(HR, 0.71;95% CI, 0.56 ~ 0.89;P < 0.01)因此，对临床试验结果的准确评估需要明确定义终点，并了解每个试验中与DFS相关的不同因素。
在AERAS中，25%的保乳病例为未接受过放疗的病例。虽然这些病例被分配给两组，但局部乳腺癌复发的风险，包括新的原发性癌症，被认为是更高的。停药组局部乳房和胸壁复发事件发生率(n = 15, 1.8%)高于继续治疗组(n = 6, 0.8%)。延长阿那曲唑治疗可能减少了未放疗保乳病例的局部复发，这可能对AERAS试验中改善的DFS有重大影响。延长阿那曲唑治疗可显著改善激素受体阴性患者的DFS。在雌激素受体状态或孕激素受体状态为阴性的癌症中，远处DFS事件的数量(附录图A1)和DFS事件在停止组和继续组之间存在显著差异，可能表明延长阿那曲唑治疗是有效组。
在AERAS研究中，与停止组相比，继续组包括对侧乳腺癌在内的第二原发癌总数显著降低(P =0.0074)，结直肠癌和肺癌的发生率也较低。使用他莫昔芬或AIs的随机对照试验发现结直肠癌发病率不平衡IBIS-II试验检查了阿那曲唑对乳腺癌的预防作用，发现与安慰剂组相比，阿那曲唑组结直肠癌的发病率显著降低事实上，芳香化酶在肺癌中的存在和雌激素受体β在结肠癌中的存在被认为会影响这些癌症的发生和生长。因此，长期口服AI可能抑制肺癌或结肠癌的发展。
关于副作用，绝经型症状的发生率，包括潮热、关节僵硬和轻微症状，在继续组明显更高。然而，两组中显著影响生活质量的≥3级不良反应发生率均<1%，两组间无显著差异。然而，值得注意的是，该讨论是基于少数患有第二种癌症和严重不良事件的患者。在骨相关事件方面，继续组的骨质疏松发生率较高，但骨折发生率无显著差异。根据方案说明，在AERAS研究中，患者接受了额外的口服双膦酸盐治疗骨质减少，这可能减少了骨折事件的数量。持续AI治疗的患者严重副作用发生率较低，部分原因可能是所有患者在登记时已经服用了相同的AI，当时有明显副作用的患者被排除在研究之外。这些因素可能导致本研究中早期停药率较低，为15.4%(继续组787例患者中有121例)。然而，继续组121名退出患者中有68名因不良事件而停药，这表明即使不良事件很轻微，长期继续口服阿那曲唑也可能很困难。
作为本研究的局限性，AERAS是一项没有安慰剂的开放标签研究，由于开放标签设计，一些患者在分配后和方案治疗开始前立即撤回同意(继续组46例，停止组31例)。由于没有这些患者的后续数据，我们决定分析FAS而不是意向治疗人群，这可能会影响结果。该研究的非盲性也意味着确定方案治疗是否涉及轻度更年期症状是高度偏倚的。与之前的临床试验类似，AERAS试验显示，在额外的AI治疗5年后，总生存率没有显著差异。虽然远端DFS的差异最终反映在乳腺癌死亡率上，但观察期必须足够长，才能使这些死亡事件发生。考虑到结转carry-over效应，有必要从AI治疗5年延长期结束，即术后10年开始观察患者。本研究还对部分患者进行了大于10年的术后随访，但最后入组患者的观察期仅为5年，可能存在不足。由于各种原因，如资金问题，我们不得不在研究终止时停止随访。本研究缺乏长期随访数据，可能阻碍了我们识别生存数据中的重要信号。每组约有28%-29%的患者在随访期结束前被审查，主要原因是在研究过程中撤回同意和主治医师停止随访。虽然在两个治疗组中有相似比例的被剔除的患者，但大量患者没有足够的随访信息，可能需要在解释数据值时谨慎。AERAS研究没有纳入在前5年治疗期间接受卵巢功能抑制的患者，因此90%的入组患者在癌症手术时处于绝经后。在将AERAS数据外推到临床环境时，必须考虑到研究人群的这些特征。
总之，AERAS研究表明，5年的内分泌治疗包括阿那曲唑，然后再用阿那曲唑治疗5年，激素受体阳性乳腺癌患者的DFS得到改善，无主要副作用。然而，与之前的研究一样，在远端DFS或总生存率方面没有发现显著差异。即使DFS的改善主要是由于抑制了局部复发和第二次癌症事件，但任何不良事件都能很好地耐受，这表明延长阿那曲唑治疗可能是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的一种可能的治疗选择。治疗决策应通过临床医生和患者之间的共同决策过程进行个性化。需要进一步的研究，包括荟萃分析，以确定适合AI延长治疗的患者。aWy帝国网站管理系统
内容来源：https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00577?role=tab
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[1] Iwase T, Saji S, Iijima K, Higaki K, Ohtani S, Sato Y, Hozumi Y, Hasegawa Y, Yanagita Y, Takei H, Tanaka M, Masuoka H, Tanabe M, Egawa C, Komoike Y, Nakamura T, Ohtsu H, Mukai H. Postoperative Adjuvant Anastrozole for 10 or 5 Years in Patients With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: AERAS, a Randomized Multicenter Open-Label Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023 Jun 20;41(18):3329-3338. doi: 10.1200/JCO.22.00577. Epub 2023 Apr 20. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Jun 26;:JCO2301230. PMID: 37079878.aWy帝国网站管理系统
[2] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 351:1451-1467, 1998aWy帝国网站管理系统
[3] Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al: 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 377:1836-1846, 2017aWy帝国网站管理系统
[4] Saphner T, Tormey DC, Gray R: Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 14:2738-2746, 1996aWy帝国网站管理系统
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